醫學研究部 張晉豪 助理研究員

臨床試驗中，要判定兩種藥效是否相等，很多時候不能僅僅檢定「兩種藥效是否有差異」即足夠。往往需採用「優越性、非劣性或等效性試驗」（superiority、non-inferiority or equivalence trials）的假說檢定。在某些情況下，等效或非劣性試驗所估算的例數會遠遠大於顯著性檢驗所估算的樣本數。因此，本文現欲探討上述研究設計之優缺點，並提出樣本數估算的算法。

優越性試驗（superiority trials）的目的，在於證實新藥比舊藥（或安慰劑）有效，以便於以新藥用來取代舊藥。在此研究設計下的虛無假說為：新藥與舊藥一樣，或比舊藥差，而對立假說為：新藥比舊藥好。顯然是屬於單尾檢定。然而，在此研究設計下，以統計的角度而言，若是無法推翻虛無假說，即意味著新藥的藥效與舊藥相等或較差。但是究竟是相等或較差？我們並無法得知。這是此研究設計的缺點。另外，若是舊藥療效已經很好的情況下，「優越性試驗設計」需要很大的樣本數。

非劣性試驗（non-inferiority trials）研究設計^1,2，目的在於檢定新藥療效至少不輸舊藥，讓醫生多一種可選擇之藥物，給予相同疾病之不同患者。此外，如果新藥療效不輸舊藥，但是藥價更為便宜，療法更為方便，或是副作用更少，將會是可取代舊藥的另一種選擇。例如：心房顫動患者常使用warfarin之類的維他命K拮抗劑，用來預防中風與栓塞性疾病。使用此藥物，需要定期監測凝血功能，調整劑量，使用上有些不便。如果可以使用不需監測的新藥物或新療法，相關費用更經濟，或出血事件較少，且藥效至少跟warfarin一樣好，此藥物或療法即可以取代目前的warfarin。在此研究設計下的虛無假說為：新藥比舊藥差。而對立假說為：新藥不會比舊藥差。亦是屬於單尾檢定。

等效性試驗（equivalence trials）研究設計，被用來證明新、舊藥效相當，此種研究設計常被拿來與「非劣性試驗」一起討論。在此研究設計下的虛無假說為：新藥與舊藥的效果有差異（更好或更壞）。而對立假說為：新藥跟舊藥的效果一樣好。屬於雙尾檢定。

不論是優越性試驗、非劣性試驗或是等效性試驗的研究設計，都需預先設定差異範圍，稱為「臨界值」（margin，δ）。在這臨界值的範圍內或外，才有辦法決定優越性、非劣性或是等效性。設定臨界值相當重要，須考量臨床意義，目前仍無一定的標準。目前還是以醫生臨床判斷為主，且新舊藥效的差異臨界值，被認為需要小於舊藥與安慰劑的差異才合理。某些研究者主觀認為，新藥的Hazard Ratio若在1.5倍以上，即可視為比較差。例如在idraparinux與維他命K拮抗劑的試驗中，即為如此^1,2。以圖一為例，可以充分顯示出此三種研究設計之間的差異，並顯示出其虛無假說及對立假說的寫法及範圍。

各種研究設計，所需的樣本數，略有不同。其公式如下所示。

Test for Non-Inferiority/Superiority:

　

假定新藥及舊藥之反應率分別為 p₁ 與 p₂，而ε表示為 p₁ − p₂ 。當 δ > 0時，為優越性試驗研究設計。當拒絕虛無假設時，代表新藥效果優於舊藥。當 δ< 0時，為非劣性試驗研究設計。當拒絕虛無假設時，代表新藥效果沒有比舊藥效果來的差。

Test for Equivalence:

同理，等效性試驗研究設計，就是針對ε取絕對值後，小於我們事先所定的臨界值（δ）。當拒絕虛無假設，代表新藥效果可能優於舊藥，也可能劣於舊藥。

以下我們以幾個不同的參數為例，計算所需的樣本數。各種研究設計所需的樣本數，並不是絕對的少或多，端視要檢定的參數而定。樣本數計算結果，整理成如表一及圖二所示。

表一

圖二

　

參考文獻

1. Comparison of idraparinux with vitamin K antagonists for prevention of thromboembolism in patients with atrial fibrillation: a randomized, open-label, non-inferiority trial. Lancet. 2008;371:315-21.

2. Percutaneous closure of the left atrial appendage versus warfarin therapy for prevention of stroke in patients with atrial fibrillation: a randomized non-inferiority trial. Lancet. 2009;374:534-42.

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