一、 再生醫學法源依據

依據醫療法(新醫療技術)、人體試驗管理辦法、人體細胞組織優良操作規範、體細胞/基因治療人體試驗申請與操作規範、體細胞治療臨床試驗基準、基因治療臨床試驗基準、體細胞及基因治療臨床試驗計畫申請與審查作業規範，若以上市為目的則另外依循藥事法之藥品查驗登記審查準則及藥物優良製造準則(GMP)規範。

二、再生醫學管理現況

2010年1月1日食品藥物管理局(TFDA)成立，(幹)細胞治療、基因治療等再生醫學產品管理，從醫事處轉由TFDA管理。

2014年08月08日成立食品藥物管理署再生醫學諮議小組，廣集國內細胞研究之專家學者，致力於台灣細胞治療產品之政策及法規諮詢，以及臨床試驗或查驗登記審查，在確保國人健康與安全情況下，提供病人新穎及多元之用藥選擇，協助推動台灣細胞治療產業之發展。

2014年09月17日公告人類細胞治療產品臨床試驗申請作業與審查基準。

三、人類細胞治療產品臨床試驗計畫申請及審查作業流程

四、訪查重點與歷年主要缺失

(一)、人類細胞治療產品臨床試驗申請技術性資料 審查重點表
　

技術性資料審查項目	備註	說明
第三章、製程與管控(Quality and Manufacturing Aspects)
壹、製造與特性資料
一、製造原料(Starting and materials)
(一)1.細胞(Cells)	○	1. 應說明細胞之種類，例如體細胞、成體幹細胞或胚胎幹細胞。 2. 提供細胞來源說明，例如自體細胞或同種異體細胞；造血幹細胞、神經細胞或T細胞…等。 3. 應提供捐贈者同意書，以確保來源合法性。 4. 應提供捐贈者合適性證明，例如提供捐贈者之篩檢結果。其所須進行之篩選及檢驗項目，請參考人類細胞治療產品臨床試驗申請作業及審查基準附件十四「人類細胞治療產品相關特殊傳染病控管」。
(一) 2. 細胞庫系統 (Cell bankingsystem for established cell lines)	△	細胞庫系統包含種源細胞庫(Master Cell Bank)以及工作細胞庫(Working Cell Bank)。 當需要建立細胞庫時，則應提供使用在產品製造時之細胞庫系統之來源、培養歷史、變異、特性鑑定與外來汙染物之測試結果。
(二)試劑 (Reagents)	○	應提供製造產品時使用的所有試劑之下列資訊： 1.成分的最終濃度 2.來源：賣方／供應商 3.試劑的品質：應使用臨床用(clinical grade)或藥典等級，若無臨床用(clinical grade)或藥典等級，請說明理由並檢附檢驗成績書(COA)，必要時可能要求額外之品質測試。 4.檢驗成績書COA 5.人類與動物來源成分之品質管控
(三)賦形劑 (Excipients)	○	1. 列出所有在最終產品內非活性成分(賦形劑)與其最終濃度。 2. 應使用藥典等級之賦形劑。 3. 應提供檢驗規格、分析方法以及檢驗成績書。 4. 如無人體使用經驗，則須提供完整之化學、製造與管制以及臨床前藥毒理相關科學性文件，以支持人體使用之安全性及有效性。
(四)儀器設備 (Equipment)	○	應表列出製造細胞產品時使用的所有儀器設備，例如細胞分離器材。並提供各種儀器設備的下列資訊： 1.賣方/供應商 2.品質相關文件
二、人類細胞治療產品的製造與製程管控 (Manufacturing process and in process control)
(一)細胞之製備 (Cell preparation procedures)	○	應提供產品的製造程序，包含： 1. 細胞採集及處理程序 2. 細胞培養 3. 最終採收 4. 製程時間(細胞採集至最終採收所使用之時間)與中間物儲存時間及條件(若細胞產品使用於病人前先經冷凍保存程序) 5. 細胞修飾(若包含可能的物理、化學或基因修飾等程序) 6. 複合性細胞產品(若細胞合併device/scaffold..等) 7. 最終配方 8. 放射線處理
貳、產品測試(Testing for Product)
一、微生物測試(Microbiological Testing)	○	1. 無菌試驗(Sterility) 2. 黴漿菌(Mycoplasma) 3. 外來病原測試(Adventitious agent testing)，詳細之測試項目請參考人類細胞治療產品臨床試驗申請作業及審查基準。
二、鑑別 (Identity)	○	應鑑別其細胞基因型(genotype)以及表現型(phenotype)。對於複合性細胞產品，非細胞之組成如支架等也應根據其原料特性執行鑑別測試。
三、純度 (Cell purity)	○	1. 與效能相關的細胞族群、其他細胞汙染物、活細胞/死細胞比例應列入細胞產品放行規格中，並訂定可以接受之標準。 2. 不純物(Impurities) (1)產品本身的細胞聚集(aggregates)、細胞死亡(dead cells)或細胞降解的碎片(degradation)。 (2)製程中所產生的不純物，例如製程中所使用之外加試劑成分之殘留量。 (3)不純物允收標準(acceptable criteria)：若藥典有規定就依照藥典，若藥典無相關規定，由申請者自行檢測及提供訂定此允收標準的合理性說明。
四、效價 (Potency)	○	應實施一個體內測試(in vivo assay)或體外測試(in vitro assay)的效價分析，來測量適當的生物活性。且這些分析方法應經過確效。
五、存活率 (Viability)	○	應制訂存活率的最低放行標準(minimum release criteria)。
六、細胞數量/劑量 (Cell Number/Dose)	○	產品測試和放行條件中，應包括產品中存活細胞、及有效細胞的最低數目。
七、致瘤性 (Tumorigenicity)	△	1. 細胞不經繼代培養或雖經繼代培養但已有長久之人體使用經驗證明其無致瘤性，可視情形免除此一評估。 2. 當細胞產品在體外繼代培養時，可能導致基因的不穩定性而產生致瘤性風險，應於早期臨床試驗階段證明其無致瘤性風險。 3. 幹細胞產品進行細胞擴增或分化時，其分化的效率無法達到百分之百且純化過程無法有效移除未分化之細胞，這些未分化完全的細胞植入體內可能導致形成腫瘤。故應於早期臨床試驗階段證明其無致瘤性風險。
參、最終產品的放行測試(Final Product Release Testing)	○	計畫主持人應對每批產品應實施最終產品放行測試。計畫主持人應以表格方式列出所擬定的最終產品規格，含測試項目、測試方法及允收標準(acceptance criteria)。測試項目應至少包括安全性、純度、效價與鑑別。
肆、批次分析結果(Batch Analysis)	○	應驗證不同批次間人類細胞治療產品之製程一致性。對於早期之臨床試驗，採取較為彈性之作法，可提供預試驗之結果來證明製程再現性。
伍、產品的安定性測試(Product Stability)
一、製程中的安定性測試 (In-process stability testing)	△	若細胞產品經低溫冷凍保存階段應在適當的時段實施安定性測試。
二、最終產品的安定性測試 (Final product stability testing)	○	應提供數據證明產品從調配至病人使用期間可保持安定，以建立有效期限。
陸、其他議題(Other Issues)
一、產品追蹤、標示 (Product Traceability and Labeling)	○	應建立捐贈者與接受者間的完整追蹤系統。
二、比較性試驗 (Comparability)	△	臨床試驗批次如有涉及製程變更，應探討批次間是否具相當的品質，而一旦產品無法以品質來證明其可比性時，必要時須以非臨床試驗或臨床數據來佐證。
柒、人體細胞組織優良作業規範(GTP)	○	人類細胞治療產品之檢體採集及製造場所製造作業應符合人體細胞組織優良操作規範。
捌、藥物優良製造準則之西藥藥品優良製造規範(PIC/S GMP)	△	人類細胞治療產品於查驗登記階段，製造場所製造作業程序應符合藥物優良製造準則。
第四章、非臨床試驗(Nonclinical Studies)
壹、藥理試驗(Pharmacology) 主藥效學試驗(Primary pharmacodynamics) 次藥效學試驗(Secondary pharmacodynamics)	○	應針對細胞的特性、功能及標的等進行測試。 動物體內有效性試驗應選擇適當的動物或相關的疾病模式（disease model）來進行療效驗證（proof of concept）。 若欲進行的人體試驗已有先前相關的臨床使用經驗，或其相似的人體試驗已經進行過，則計畫主持人可以提供已發表的文獻取代非臨床試驗資料。
貳、安全性藥理試驗(Safety Pharmacology)	△	某些細胞的特性或移植部位可能會影響重要的生理功能，然若欲進行的人體試驗已有先前相關的臨床使用經驗，或其相似的人體試驗已經進行過，顯示不會影響重要的生理功能，則計畫主持人可以提供已發表的文獻取代非臨床安全性藥理試驗資料。
參、細胞動力學、遷移及持續性(Kinetics, Migration, Persistence)	△	一般小分子藥動探討的ADME 研究並不完全適用於人類細胞治療產品，但仍應探討細胞進入體內後的表現、組織分布、存活率、持續性以及植入後與組織器官之相互作用等特性的變化。
肆、安全性試驗(Toxicology)
單劑量及重複劑量安全性試 (Single and repeated dose toxicity studies)	○	臨床前安全性評估，應依預期人體治療方式選擇適當的動物模式來執行單次或重複劑量投與之安全性評估。 若欲進行的人體試驗已有先前相關的臨床使用經驗，或其相似的人體試驗已經進行過，則計畫主持人可以提供已發表的文獻取代非臨床安全性試驗資料。
局部耐受性試驗(Local tolerance studies)	△	試驗的需要與否應依個案而定。
致瘤性試驗(Tumorigenicity)	△	若人體試驗使用含有幹細胞的試驗產品，應考慮其可能致瘤性（tumorigenicity）的疑慮。
基因安全性試驗(Genotoxicity studies)	△	一般的人類細胞治療產品不必執行此試驗，除非細胞產生的活性物質與DNA 直接作用。
生殖安全性試驗(Reproductive studies)	△	試驗的需要與否應依個案而定。
免疫原性試驗(Immunogenicity studies)	△	除非是自體之體細胞治療，若人體試驗所使用的細胞為同種異體細胞，皆應針對抗原性與免疫安全性進行非臨床安全性試驗與評估。
第五章、臨床(Clinical)
1. 試驗之背景、理論基礎及預期價值	○	執行人體試驗前，應提供適當的非臨床試驗研究資料。若已有相關人體試驗或使用經驗的資料，也應提供。
2. 試驗設計	○	此部分審查除試驗可行性及合理性外，亦著重在受試者之權益維護。
3. 試驗族群	○	應符合我國細胞治療法規之適用範圍。
4. 納入及排除條件	○
5. 使用細胞的種類與收集細胞過程	○	應載明細胞收集方法及是否牽涉新醫療技術或新醫療器材的使用。
6. 劑量之選用、投與方式及治療時間	○	應說明用法用量的理論基礎與依據。
7. 受試者安全考量及維護	○	包括安全性評估與維護受試者安全的完整計畫
8. 併用藥物或治療	○	如:是否需要併用免疫抑制劑，併用藥物或治療有無伴隨之安全性考量。
9. 試驗指標之選擇(Endpoints)	○	視試驗目的及研發階段角色而定，包含療效與安全性指標。
10. 其他研究	△	如:是否附加追蹤細胞在體內的分佈與細胞功能持續時間的研究。
*備註:○需檢附資料 ; △是否需檢附資料視個案而定

資料來源:人類細胞治療產品臨床試驗申請作業及審查基準
　

(二)、訪查重點與歷年來細胞治療常見主要缺失

資料來源:104年度GTP符合性說明會簡報

五、標準作業程序書(SOP)撰寫與輔導

目前第九共同研究室已撰寫一套因應細胞治療中心(建置中)使用的SOP，並請資訊室撰寫搭配SOP之物料及試劑管理軟體，可配合各計畫的計畫書、受試者同意書及病歷報告書，撰寫出符合GTP法規之作業程序書，此作業程序書為GTP訪查之重點，且本中心可協助計畫書修改諮詢及提供計畫所需模擬驗證，若有臨床細胞治療相關問題可聯繫分機67834/67833找李先生或陳小姐。

六、現有法源下載網址

• 人體試驗管理辦法

• http://law.moj.gov.tw/LawClass/LawAll.aspx?PCode=L0020162

• 人體細胞組織優良操作規範

• http://www.fda.gov.tw/TC/includes/GetFile.ashx?id=1153&chk=342a5c73-c206-4756-ade9-9c63265c859d&mid=46&name=fdContent

• 人體細胞組織優良操作規範

• http://www.ncku.edu.tw/nckuhirb/pict/standard05.pdf

• 體細胞治療人體試驗申請與操作規範

• http://mohwlaw.mohw.gov.tw/Chi/FLAW/FLAWDAT01.asp?lsid=FL027594

• 體細胞治療臨床試驗基準

• http://www.kmuh.org.tw/www/IRB/%E5%85%AC%E5%91%8A%E5%85%AC%E6%96%87/%E9%AB%94%E7%B4%B0%E8%83%9E%E6%B2%BB%E7%99%82%E8%87%A8%E5%BA%8A%E8%A9%A6%E9%A9%97%E5%9F%BA%E6%BA%96%28%E8%8D%89%E6%A1%88%29.pdf

• 人類細胞治療產品臨床試驗申請作業及審查基準

• http://irb.sinica.edu.tw/doc/regulation/1030022447.pdf

• 人體試驗GTP訪查Q&A

• http://www.fda.gov.tw/TC/faqContent.aspx?id=909&chk=bdbbc786-792e-4a95-b6d7-6032430284fe&#.VTcRpdKqpBc

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