錫昌科技 張家瑋副理

癌症、腫瘤研究一直是生醫研究領域中十分熱門的研究主題，不論是標靶藥物的開發、免疫療法、放射治療…等，都是各國研究人員不斷地在探索與研究。尤其近年不斷地在追求的”轉譯醫學研究”，更是希望實驗室的研究結果，可以同步應用於的臨床治療與診斷，因此在實驗的設計上，不論是動物模式或是實驗的方法，科學家都希望盡可能地貼近臨床的狀況。

Figure 1 (A)使用垂直、單一平面射束進行照射所需的實驗裝置示意圖（上圖）。下方則為有使用及未使用屏蔽物進行動物治療的實驗情境圖。此鉛盒能限制周遭器官所接受的輻射劑量。(B) SARRP 應用於「等中心三射束治療」(isocentric 3-beam treatment) 的射束示意圖（上圖）。左下圖為使用 SARRP 進行影像導引顱部照射的治療情境。其上搭載的光子偵測器可提供「射束視角入口影像」(beam's-eye-view portal images)，此影像可用於每一次「分次治療」(fraction) 開始前，對治療擺位進行定位（右下圖）[1]

其中放射治療研究，可以說是門檻較高的一個研究領域，主要是涉及了輻射線的使用，增加不少實驗安全性的問題。目前在一般實驗室，我們常用的放射治療研究手段，主要是透過輻射光源的直接照射，再搭配訂製的鉛盒挖洞，讓輻射光源照射在我們期望的區域。這樣的模式會有幾個嚴重的問題產生：第一，如果今天我們希望接受輻射源的是小動物體內的特定器官，例如腦內的海馬迴路，進而達到放射治療的效果，透過傳統的方法，主要是提供的是一個區域性的輻射照射，再透過鉛盒挖洞，去限制照射的區域(Figure 1)[1]，但這樣不僅僅是腦內的海馬迴路會接收到輻射能量，整個照射的區域內，包括皮膚、骨頭、甚至眼睛等部分，都會接收到輻射能量，因此不僅腫瘤或癌細胞會被抑制或是殺死，還可能會造成器官或組織因為吸收到輻射線而產生額外的傷害。第二，劑量的傳遞不準確，簡單的鉛孔無法形成理想的「筆尖式」射束，其邊緣存在嚴重的散射（稱為半影區），導致腫瘤邊緣劑量不足，周圍組織劑量過高。這使得我們無法準確得知腫瘤真正接收了多少劑量，也無法評估治療效果與劑量的真實關聯，因此其實驗的可重複性較低。第三，對於操作人員來說，操作風險十分的高，鉛盒的接縫，又或是鉛磚堆疊的隙縫，都有可能成為輻射源外漏的路徑，在研究人員長時間的操作下，如果本身防護做得不夠多，可能在不自覺下會接收到額外的輻射劑量，而且研究人員在操作動物或是調整照源的時候，很容易暴露在高劑量的輻射區，長期下來都會對健康造成影響。第四，這種方法完全無法模擬臨床治療模式，自然更無法將研究的成果直接應用於臨床治療或是疾病模式的解釋上。

Figure 2 SARPP小動物經準放射治療研究平台

小動物精準放射治療研究系統(Figure 2)，SARRP，便是在這樣的背景下誕生，成為了臨床前放射治療研究的最佳利器。SARRP利用與臨床相同的影像導引技術 (Image-Guided Radiotherapy, IGRT)，搭配360度旋轉平台與照射源旋轉臂(Figure 3)，可以實現多角度的輻射照射，電動準直器更可以自由變換照源大小區域，確保輻射劑量濃度有在正確的目標上累積。而且藉由IGRT以及電動準直器的技術，可以有效的傳遞正確的輻射劑量到目標區域，因此也可以大幅降低輻射源外洩的問題，提升了操作人員的安全性。

Figure 3 SARRP主機內實際運作狀況照片

SARRP在放射研究中有，會有多大的差異，我們以下舉幾個簡單的例子。在一篇研究中，實驗室於小鼠植入了可快速生長且能清晰顯影的 U87-MG 腫瘤細胞，並透過一系列的電腦斷層掃描 (CT) 進行影像。在腫瘤植入後第 7 天開始治療，療程為每週給予 10 Gy 的劑量（以每日 2 Gy 的分次方式、於週一至週五進行照射，週末休息），並每週評估與比較腫瘤的生長情況。治療方式分為兩種：一種是使用單一照野治療（使用 Faxitron 儀器），另一種則是使用影像導引的三照野治療。研究結果顯示，與單照野治療相比，影像導引三照野治療在分別給予 10 Gy、20 Gy 和 30 Gy 的總劑量後，其「標準化腫瘤體積 (normalized tumor volume)」分別減少了 26% (P=.1)、69% (P<.01) 和 81% (P<.01)（如Figure 4所示）[1]

Figure 4 (A)從腫瘤植入後一週開始，每週對腫瘤進行電腦斷層掃描 (CT)對比，直到犧牲小鼠。圖片顯示了未經治療的小鼠，以及分別使用單光束單照野 (Faxitron) 和三照野小動物放射研究平台 (SARRP) 治療小鼠的腫瘤體積呈現。(B) 標準化腫瘤體積 和 (C) 存活曲線 [Sham組：平均 = 18.7 天 (標準差= 0.68)，n=7；單照野組：平均 = 30.5 天 (標準差 = 2.06)，n=6；三照野 SARRP 組：平均 = 60.6 天 (標準差 = 9.88)，n=8]。所有組別之間的比較 (Wilcoxon rank P≤.001，以及單平面組和三野組之間的比較 (P=.005)[1]

值得注意的是，接受單照野治療的小鼠在治療期間，腫瘤仍持續生長，且大多數在三週內、尚未完成 30 Gy 劑量前，就已達到須執行安樂死的標準。相較之下，影像導引治療則在為期六週、總計 60 Gy 的完整療程中，展現出顯著更佳的腫瘤控制能力，即使在療程結束後會進入一段可測量到腫瘤復發的時期。

我們另外舉一篇論文，利用SARRP的多角度與電動直準器的特色，可以在小動物實驗上實現接近臨床放射治療的照射模式。在兒童髓母細胞瘤的放射治療，目前臨床會利用全腦脊髓照射 (Craniospinal Irradiation, CSI)的治療方式，來盡可能的殺死存活在中樞神經系統的癌細胞，這樣的照射模式，就會需要影像進行導引，還有不同的大小照射範圍來精準的將輻射劑量傳送到腦區以及脊髓，若我們用傳統的單照野的方式，是沒有辦法只將輻射照射的範圍限制在實驗動物的腦區或是脊隨的部位，SARRP就可以利用電動準直器，調整輻射照野的大小，同時進行多角度的照射，來實現與臨床相近的CSI照射治療技術。下面的Figure 5中，實驗室利用SARRP設計了3種不同的照射模式進行CSI的模擬，而在這種模式的治療下，小動物的存活率也確實得以提高(Figure 6)，腫瘤的確實被有效的抑制[2]。

Figure 5 使用SARRP進行三種模擬顱脊髓照射（CSI）模式的圖示說明。所有小鼠均接受了腦部弧形治療（-90°, 90°），但改變了脊髓的照射範圍以確定最佳治療計畫。試驗 A： 使用單一等中心點的後前（PA）照束，該等中心點位於腹部脊柱前方（A）。電腦斷層（CT）影像分別顯示了等劑量線（B）、等劑量彩色渲染圖（C）以及劑量體積直方圖（D）。試驗 B：使用單一等中心點的後前（PA）照束，該等中心點位於脊髓前方（E）。電腦斷層（CT）影像分別顯示了等劑量線（F）、等劑量彩色渲染圖（G）以及劑量體積直方圖（H）。試驗 C：使用兩個等中心點的後前（PA）照束，這兩個等中心點均位於脊髓前方（I）。電腦斷層（CT）影像分別顯示了等劑量線（J）、等劑量彩色渲染圖（K）以及劑量體積直方圖（L）[2]。

Figure 6 左邊(H)為不同劑量下與對照組的研究週數。中間(I)顯示的是不同劑量下與對照組生物螢光的強度。右邊(J)為對照組與CSI治療組的腫瘤組織HE染色比較[2]。

「SARRP小動物精準放射治療研究平台」，整合了與臨床治療同等級的影像導引技術（IGRT）、電動準直器以及完整的治療計畫系統，讓研究人員得以在實驗動物身上，執行媲美臨床放射治療的精準癌症與放射相關研究。相較於傳統的單一照野照射方式，SARRP不僅能真實模擬臨床治療流程，更能大幅減少周邊健康組織所受的不必要輻射傷害，從而顯著提升癌症模式動物的存活率。這種精準的放射研究方式，不僅提供了更符合3R原則（取代、減量、精緻化）的實驗環境，也讓研究數據更具準確性與再現性，此外，此平台亦能有效保障操作人員的安全，降低其暴露於高劑量輻射環境的風險。綜上所述，SARRP勢將成為未來相關研究領域中，不可或缺的重要利器。

1. Dilworth, J.T., et al., Preclinical models for translational research should maintain pace with modern clinical practice. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2014. 88(3): p. 540-4.

2. Nolan, E., et al., Radiation exposure elicits a neutrophil-driven response in healthy lung tissue that enhances metastatic colonization. Nat Cancer, 2022. 3(2): p. 173-187.

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