樂迦再生科技醫療長 張裕享醫師 

如何跨越死亡之谷?

不知道各位科學家讀者有沒有這種感嘆? 空有滿腹的科學創新，做了老鼠實驗發表在很棒的國際期刊，但卻無法治療病人?

2008年Nature雜誌就發表一篇文章，標題是Crossing the Valley of Death，提到科學家們有很好的研究創新，病人也有許多急需解決的醫療需求，但在科學家和病人之間卻存在著死亡之谷讓人望之卻步! (圖一) 時至今日，問題解決了沒? 答案是沒有，Attila這位美國布朗大學的學者在2019年在國際期刊仍指出，現在學界走向企業商品化之路，死亡之谷仍然擋在兩者中間，包括經費、智財權、臨床試驗、法規、製程等等都可能發生問題。而這些複雜的問題，往往不是長年在學術界的科學家能夠解決的。

　
圖一. 跨越死亡之谷

第一個CAR-T細胞從實驗室到細胞產品走了多久?

答案是14年，這個答案可能嚇到您了，真的需要這麼久的時間?

時間回到2003年，我的恩師Dario Campana和他實驗室裡日本小兒血液科醫師Dr. Imai，一位每天工作17小時的傳奇人物，在美國St Jude兒童研究醫院的實驗室發明了第一個CD19BBz CAR序列， Dr. Campana回憶那時候在美國血液病大會(ASH meeting)口頭報告這個驚天動地的發現時，諾大的場地裡只有13個聽眾。對比今日，動不動就是數千人的CAR-T研討會，真是不可同日而語。這個發明於2004年發表在Leukemia這個期刊。後來賓州大學的Carl H. June跟Dr. Campana簽訂Material Transfer Agreement，將此CAR DNA序列拿去研究，後來在2011年新英格蘭醫學雜誌發表一位CAR-T成功治療的慢性淋巴性白血病病人Bill Ludwig，從此Carl H. June聲名大噪，後來將此CAR-T細胞治療授權給諾華大藥廠，於2017年美國FDA通過了人類歷史上第一個CAR-T細胞治療Kymriah，一袋細胞要價47.5萬美元。在美國一流的醫院和大藥廠仍需要14年才能將實驗室的發明推到細胞產品，您覺得這種情況如果是科學家的您需要花幾年的功夫呢?

專業細胞製造團隊可縮短CAR-T新藥開發時程:

上述的實例說明CAR-T新藥開發不只是時間漫長，也因為製程的困難造成發展的過程像是接力賽—一棒接一棒。細胞製程有三個困難之處。首先是製造過程有多種儀器需要選擇；再者有多種基因改造的方式，例如病毒載體轉染、跳躍基因及基因編輯的方式；最後是每個步驟都有多種試劑須選擇決定，上述不同的製造選項加起來有很多的排列組合，製造的過程也因為細胞量大、等級高，所以所費不貲。因此如何在短時間內製造出最佳特性的CAR-T細胞，就非常依賴專業的CDMO團隊協助CAR-T細胞製造。也因為如此，歐美的統計資料顯示，研發型CAR-T細胞公司正與CDMO公司合作，僅23%完全自行生產。這種高度專業的細胞代工製造就如同台積電之晶圓代工，上下游垂直分工應在未來該是擋不住的趨勢。

CAR-T製程代工的三大挑戰

CAR-T製程與細胞代工未來面臨許多挑戰，首先是異體CAR-T細胞，異體CAR-T細胞的好處之一，是藉由事先生產提供者的CAR-T細胞，現成的細胞產品可即時治療許多病況緊急的病人。此外，藉由大量生產也能使藥價降至合理的範圍。但異體CAR-T最大的困難是排斥問題，即使做了極複雜的基因改造，異體CAR-T細胞治療也普遍存在持續性不佳的問題；挑戰之二是縮短製程時間，透過縮短製程可以減少病人在等待過程中病情惡化的可能，另外還有因為縮短製程使T細胞更年輕，療效更好，然而在縮短製程的同時，產品相關參數變化的挑戰就產生了；最後是國際化的問題，這個是所有在台灣生技公司普遍存在的挑戰。樂迦再生積極網羅專家學者打造國際化的團隊，如古石和親他是CDMO公司Minaris的前執行長，擁有建廠和執行業務相關的能力；另外還聘請CD19 CAR序列發明人Dario Campana擔任科學顧問Dario Campana (圖二)曾在美國小兒血液科排名第一的醫院St Jude兒童研究醫院服務長達20年，2000年之前，他首創MRD (Minimal Residual Disease)技術，利用流式細胞儀精準檢測血癌病人骨髓裡微量殘存的血癌細胞，除了可以預測病人預後之外，重要的是能夠根據檢驗結果調整後續的治療，例如加強化療，或增加標靶治療，甚至做異體血液幹細胞移植。國內數家醫學中心的醫師都曾經到Dr. Campana實驗室學習MRD技術，應用到血癌病人常規檢驗之中。Dr. Campana擁有多個細胞治療專利，有專利不稀奇，能夠應用到病人並且有效才厲害。2003年之後Dr. Campana開始投入細胞治療，第一個發明就是上述的世界第一個CD19BBz CAR序列，這個專利分別授權給Novartis的CAR-T細胞產品Kymriah，還有BMS的Breyanzi，廣泛應用於全世界的血癌淋巴瘤病人。後續他還有數個細胞治療專利，目前在新加坡大學執行臨床試驗，三顧集團將這些CAR-T技術引進台灣，造福台灣的病人。

圖二. 在新加坡大學與Dr. Campana合影(2023.5.16)

打造再生醫療生態系

國內半導體產業的成功模式是「垂直分工」，分工合作造就生氣蓬勃的半導體產業鏈生態系。反觀國內生技產業，少有生技公司有分工合作爭取國際訂單的情事，這是非常可惜的事情。尤其是我國醫療技術世界第三，擁有優秀的臨床醫師及豐沛的醫療資源，是再生醫療發展的最佳環境，應上下游分工，打造優質CDMO團隊。好的CDMO團隊除了具備成功製造CAR-T細胞的經驗，提供客戶選擇不同的製程平台之外，並應建立法規單位通過三期臨床試驗之前導工廠，有專業品保、品管、製程開發人才，可協助國內外研發團隊，量身訂做最好的CAR-T細胞製程，CDMO團隊專注於開發新製程平台，不和客戶競爭做新藥開發，客戶可放心地把研發多年的CAR-T專利交給該團隊生產，分工合作，透過創新、合併、協同進化，共享資源創造台灣再生醫療生態系，加速台灣再生醫療研發從實驗室進入臨床應用，步上國際舞台(圖三)。

　
圖三. 打造台灣再生醫療生態系

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